O Colégio Dom Bosco começou uma escola fundada pelo Dr. Arlindo Lima em 1915, em Aquidauna, com o nome de Instituto Pestalozzi. Dois anos depois, essa escola foi transferida para Campo Grande e, em 1927, passou a se chamar Ginásio Municipal de Campo Grande. Em 1930, a Missão Salesiana a adquiriu e o nome foi mudado para Ginásio Municipal Dom Bosco. Nessa época, a escola funcionava com dois cursos: primário e ginásio, em regime de internato e externato.

O primeiro diretor salesiano foi o Pe. João Pian, o qual, além de se fazer grande amigo de alunos e pais, autorizou o início da construção de moderno e arrojado prédio, para os padrões da época, o atual bloco A, inaugurado em 1936. Sob a direção do Pe. Pain, o Ginásio Dom Bosco recebeu o reconhecimento definitivo, por meio de Decreto Federal, em 1934. Em 1948, através de novo Decreto Federal, mudou o nome de Ginásio Dom Bosco para Colégio Dom Bosco.
Em 1951, sob a direção do Pe. Felix Zavattaro, dois acontecimentos marcaram a história do Colégio: o lançamento da pedra fundamental do atual bolco C e a inauguração do Museu Etnológico Dom Bosco.
Como resultado do trabalho dedicado de muitos salesianos, sobretudo do Pe. João Falco, o Museu Dom Bosco transformou-se não só no maior museu do Estado, mas também em um dos principais pontos turísticos de Campo Grande. Por outro lado, o espaçoso prédio construído ao longo da rua 14 de julho permitiu a instalação, em 1962, da Faculdade Dom Aquino de Filosofia, Ciências e Letras, com os primeiros cursos, estáveis, de ensino superior em Mato Grosso.  No início da década de 70, o internato foi fechado, pois marcantes mudanças na sociedade criavam novas exigências. Aumentaram os alunos do Colégio Dom Bosco e das Faculdades. Vários edificíos foram construídos para atender às novas urgências: 1968, salas para a pastoral, atual bloco D; 1973, biblioteca e teatro, atual bloco B; 1976, novas salas de aula, atual bloco E; 1983, o poliesportivo, ampliado em 1991 torna-se o maior centro poliesportivo educacional do Estado.     Em 1992, a futura Universidade Católica inaugurou o campus da Av. Tamandaré e o Colégio Dom Bosco passou a contar com a totalidade das edificações situadas na Av. Mato Grosso, para desenvolver as atividades educativo-pastorais da Educação Infatil, Ensino Fundamental e Ensino Médio.

Nos dias de hoje, o grande desafio é a qualidade da inovação. Para buscar, dia a dia, a qualidade, o Colégio Dom Boscointegrou-se com outras quatro escolas da Missão Salesiana de Mato Grosso para formar o Sistema Salesino de Educação em Escolas (SSEE). Além dessa integração, o Colégio vem desenvolvendo parceria, por meio da Internet, com escolas de vários outros países, a fim de possibilitar a seus alunos boas interações em um mundo globalizado.   Com cerca de 3.500 alunos, o Colégio Dom Bosco, juntamente com outras escolas do SSEE, alia tradição e inovação para proporcionar qualidade de ensino.